Кристаллическая структура белка RAF

Метастатическая меланома - одно из страшнейших раковых заболеваний. В среднем после установления диагноза пациент может прожить еще до 9 месяцев, а число успешно вылеченных пациентов ничтожно мало. Единственным утвержденным лекарством от метастатической меланомы является декарбазин, утвержденный в 1975 году. Его скорость отклика составляет 15%, и на сегодняшний день все попытки ее улучшить провалились.
Поэтому понятно, что скепсис в этой области чрезвычайно велик. Поэтому когда Вильям Келин из Бостона заявил о возможности повысить скорость отклика до 70%, это заявление было встречено всеобщим недоверием. Но необходимость поиска более эффективного средства. который увеличит среднюю продолжительность жизни больного, остается очень острой, и потому препарат PLX4032, который Келин тестировал в компании Plexxikon, тем не менее вызывает интерес ученых, которые стремятся разобраться, в чем секрет его эффективности.
Этот препарат служит для направленной молекулярной терапии, как и многие другие. Он связывается и дезактивирует белок BRAF, который вызывает мутации около 60% всех меланом, большинство из которых вызвано единственной мутацией. Мутировавший BRAF начинает распространять в клетке сигналы по пути контроля размножения, что приводит к паранормальному размножению, и теория воздействия препарата такова, что если прервать этот путь распространения сигнала, опухоли будут разрушаться. Это, на первый взгляд, вызывает недоверие - мутаций BRAF так много, что ни один онкоген не может быть особенно важным.
Предыдущие эксперименты, направленные на атаку BRAF, потерпели неудачу. Но PLX4032 работает иначе: он связывается с мутировавшим BRAF существенно лучше, чем с нормальным BRAF. Это приводит к тому, что до 90% путей распространения блокируются. Причем из-за того, что он почти полностью связывается с опухолевыми формами, его можно вводить в организм в больших дозах, что не приведет к нежелательным побочным эффектам.
К сожалению, пока конкретный механизм работы остается загадкой. Почему он так селективен по отношению к мутанту? Возможно, он может связываться и со здоровыми клетками, но не нарушает их сигнальный путь. Так или иначе, побочного эффекта можно не бояться, утверждает исследователь в области раковых опухолей Франк МакКорник из Калифорнийского университета.
Побочного эффекта, связанного с прекращением нормального сигнального пути, но не прочих эффектов. Например, при использовании PLX4032 у пациентов наблюдалось нарушение кожного покрова, называемое кератоакантомой. Это доброкачественная опухоль, но но длительное лечение может стать причиной другого вида рака - не меланомы.
Тем не менее клинические исследования показывают, что в настоящий момент PLX4032 является одним из наиболее многообещающих препаратов для лечения меланомы. Как говорит Келин, Мы на верном пути!