Разработанное с помощью нанотехнологий средство адресной доставки лекарственных препаратов может оказаться эффективным при лечении рака поджелудочной железы

Наночастицы, переносящие два или более лекарств одновременно, могут значительно уменьшить раковую опухоль поджелудочной железы и ее метастазирование, утверждают ученые из Massachusetts General Hospital. Тайяба Хасан (Tayyaba Hasan), профессор дерматологии в Гарвардской медицинской школе (Harvard Medical School), возглавляет разработку и тестирование двух «наноячеек» (nanocells). Наноячейки сочетают светотерапию с молекулами, которые подавляют рост раковых клеток или кровеносных сосудов, питающих опухоль.

Хотя наночастицы пока исследовались только на мышах, сообщество ученых, изучающих рак, восприняло разработку с энтузиазмом. Рак поджелудочной железы остается одной из самых трудноизлечимых форм рака. Смертность от него за последние 30 лет практически не изменилась. После постановки диагноза выживаемость составляет полгода, и только менее 5 % пациентов проживут еще пять лет. «Мы очень мало можем сделать для больного, если обнаружен рак», – говорит Крейг Томпсон (Craig Thompson), директор Abramson Cancer Center в Университете Пенсильвании.

Хасан и двое исследователей из ее лаборатории впервые представили свои результаты в ноябре 2009 года.

Образцы первого типа наноячеек эффективно боролись с опухолями, лишая их кровоснабжения. Твердые полимерные наночастицы содержали светочувствительный препарат Вертепорфин (Verteporfin), который создает токсичные активные формы кислорода при освещении световой волной определенной длины. Затем эти наночастицы были инкапсулированы в липидные капсулы вместе с Бевацизумабом (Bevacizumab). Бевацизумаб – антитела, специфически подавляющие рост новых кровеносных сосудов, блокируя белок VEGF. Вертепорфин и Бевацизумаб уже одобрены американской Food and Drug Administration. Бевацизумаб применяют для лечения колоректального рака, рака молочной железы, легких, почек. Его коммерческое название Авастин. Вертепорфин применяется для удаления кровеносных сосудов при макулярной дегенерации. Он известен как Визудин.

В предшествующих клинических испытаниях на небольшом количестве пациентов Вертепорфин, применяемый как монопрепарат, увеличивал среднюю выживаемость больных раком поджелудочной железы с шести до девяти месяцев. Добавление Авастина не увеличивало показатели выживаемости, возможно потому, что он разрушает сосуды опухоли, затрудняя поступление в нее достаточного количества светочувствительного препарата.

Напротив, при внутривенном введении наноячеек оба препарата попадали непосредственно в раковые клетки. Кровеносные сосуды нормальной ткани непроницаемы для наночастиц, но сосуды опухоли имеют гораздо более крупные поры, что позволяет наночастицам проходить через них. В результате наночастицы накапливаются в опухоли и доставляют к раковым клеткам больше лекарственного препарата, чем к клеткам здоровых тканей. Это приводит к возможности понижения эффективной дозы обоих препаратов и таким образом позволяет уменьшить побочные эффекты.

Ученые имплантировали клетки рака поджелудочной железы человека мышам и позволили опухоли расти. Затем мышам ввели разовую дозу наноячеек и воздействовали на опухоль длинноволновым светом. Мыши, получившие такое лечение, демонстрировали большее сокращение размеров опухоли, чем мыши, получившие отдельно любой из двух препаратов. Они также имели, по крайней мере, в два раза меньше метастазов в печени, легких и лимфатических узлах. «Отдельное введение этих двух препаратов не так эффективно, как их сочетание в одной наноконструкции», – заключает Хасан.

Хасан считает, что это происходит потому, что наноячейки фактически сливаются с опухолевыми клетками и доставляют Авастин внутрь клетки. И хотя в лаборатории Хасан не проводились токсикологические исследования, она надеется, что преимущественное накопление наночастиц внутри опухоли может уменьшить опасные побочные эффекты препарата. 30% процентов пациентов, получающих Авастин, страдают от побочных эффектов – сердечно-сосудистых заболеваний, включая опасный уровень кровяного давления, инсультов и сердечной недостаточности.

Шиладитья Сенгупта (Shiladitya Sengupta), доцент из Гарвардской медицинской школы, называет результаты экспериментов на мышах в лаборатории Хасан, драматичными. «По отношению к раку поджелудочной железы результаты представляются выдающимися, так как здесь нет никакой терапии», – говорит он.

Сенгупта не принимал участия в исследованиях Хасан, но идея доставки препаратов с помощью наноячеек принадлежит ему. Он является сооснователем Cerulean Pharma, занимающейся коммерциализацией проекта наноячеек и других нанофармакологических средств доставки лекарственных препаратов. Но сложность в разработке таких методов заключается в том, что они должны быть индивидуально оптимизированы для каждого нового сочетания препаратов.

Группа Хасан уже разработала второй вид наноячеек – для предотвращения выработки панкреатическими клетками резистентности к химиотерапии, что является очень распространенным явлением. Ученые обнаружили, что два белка, EGFR и MET, особенно важны для развития и роста рака поджелудочной железы. В экспериментах с раковыми клеточными линиями ученые установили следующую закономерность: если заблокировать белок EGFR, клетки увеличивают выработку белка MET, и наоборот. Поэтому для лучшего контроля над опухолью Хасан предложила воздействовать на оба белка одновременно, применяя для увеличения эффективности лечения длинноволновый свет.

Второй вид наноячеек требует более сложного дизайна. Ученые начали с маленькой молекулы PHA-66572, которая подавляет выработку белка MET, поместив ее в тот же вид полимерной наночастицы, которая использовалась для первой разработки. Затем они покрыли наночастицы Цетуксимабом (Cetuximab), антителами, блокирующими EGFR. На конечном этапе в липидную оболочку, окружающую первые два слоя, ученые ввели Визудин.

У мышей с имплантированными клетками рака поджелудочной железы, которым была сделана разовая инъекция наноячеек с последующей светотерапией, опухоли значительно уменьшились. Ученые пока проверяют, какое влияние такое лечение оказывает на метастазирование, но так как белок MET активен в клетках большинства видов метастазирующего рака, ученые выражают оптимизм, что наноячейки значительно уменьшат количество и размер метастазов.

Исследователи считают такие результаты особенно обнадеживающими в связи с очевидным уменьшением токсичности препаратов. Фармацевтическая фирма Pfizer разработала PHA-66572 специально для блокирования белка MET в раковых клетках, но препарат оказался настолько токсичным, что компания была вынуждена прекратить его производство. В противоположность этому животные, которые получали наноячейки, сохраняли нормальную активность и не теряли вес.

Хасан надеется, что клинические испытания обоих видов наноячеек на больных раком поджелудочной железы будут проведены в ближайшие годы. Так как Авастин и Визудин уже одобрены FDA, наноячейки, содержащие оба эти препарата, будут испытаны первыми, и, возможно, уже в течение следующего года.

Национальный институт рака (National Cancer Institute) уже проводит токсикологические тесты нонаячеек, содержащих Авастин и Визудин, в рамках заявки на одобрение их FDA. «После этого они скоро придут в клинику», – говорит Хасан. Проблемой остается поиск лучших ингибиторов MET, и многие ученые уже тестируют несколько перспективных кандидатов.